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蛋白药物的PEG修饰类型

来源:上海芃硕生物科技有限公司作者:上海芃硕生物科技有限公司网址:/col.jsp?id=107
文章附图

蛋白药物的PEG修饰类型

根据化学修饰剂与蛋白质之间反应性质的不同,修饰反应主要分为酰化反应、烷基化反应、氧化还原反应、芳香环取代反应等类型,对蛋白质进行氨基、巯基和羧基等侧链基团进行化学修饰。

根据被修饰化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子结构以及其理化特性,公司采取不同的聚乙二醇化技术方法对这些化合物进行修饰。修饰方法包括:

1.随机修饰  
随机修饰蛋白质多以赖氨酸的ε-NH2或α-NH2为修饰目标,由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多,这种修饰引起蛋白质中多个赖氨酸被修饰,得到的产物是聚乙二醇化修饰异构体的混合物,目前FDA批准的已经上市的聚乙二醇化新药多数为随机修饰的产物。

2. 定点修饰
聚乙二醇化定点修饰,是在随机修饰的基础上发展起来的第二代聚乙二醇修饰技术,通过对修饰方式、PEG修饰剂和反应pH等的优化选择,实现定点修饰,这种修饰所得的产物为均一产物,异构体少,活性保留较好,免疫原性大大降低。

1) N端氨基定点修饰
由于蛋白质、多肽中存在多个α-NH2 和ε-NH2基团,氨基的随机修饰可能导致药物活性的明显下降,这给蛋白质、多肽的修饰带来了障碍。目前我们采取对N端氨基定点修饰,特别是对于远离活性中心的 N端定点修饰可以有效地保持药物的原有生物活性。

2) 巯基定点修饰
结合基因工程技术或Mutagenesis等方法,将巯基或一些特异性基团引入到蛋白、多肽预设位点(如不影响活性的糖基化位点、抗原决定簇等)后,再进行对该基团的修饰,这样就可得到活性保留较高和免疫原性降低的定点修饰产物。

3) 羧基定点修饰
采用带酰肼活化基团的聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽进行羧基基团进行修饰,同样可以获得定点的修饰产物。

4)酶催化修饰
第三代的聚乙二醇化定点修饰技术,采用酶催化手段诱导聚乙二醇分子与蛋白质、多肽等分子上特定的位点进行定向修饰。此方法具有以下特点:1)不需要对原蛋白质、多肽进行结构改造,保持原化合物的理化特性不变;2)定点修饰;3)工艺简单,容易大规模化生产和质量控制。


 
 
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