蛋白药物的PEG修饰类型
根据化学修饰剂与蛋白质之间反应性质的不同，修饰反应主要分为酰化反应、烷基化反应、氧化还原反应、芳香环取代反应等类型，对蛋白质进行氨基、巯基和羧基等侧链基团进行化学修饰。
根据被修饰化合物包括蛋白质、多肽、单克隆抗体分子片段、以及小分子化合物等的不同分子量大小、分子结构以及其理化特性，公司采取不同的聚乙二醇化技术方法对这些化合物进行修饰。修饰方法包括：
1．随机修饰
随机修饰蛋白质多以赖氨酸的ε-NH2或α-NH2为修饰目标，由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多，这种修饰引起蛋白质中多个赖氨酸被修饰，得到的产物是聚乙二醇化修饰异构体的混合物，目前FDA批准的已经上市的聚乙二醇化新药多数为随机修饰的产物。
2. 定点修饰
聚乙二醇化定点修饰，是在随机修饰的基础上发展起来的第二代聚乙二醇修饰技术，通过对修饰方式、PEG修饰剂和反应pH等的优化选择，实现定点修饰，这种修饰所得的产物为均一产物，异构体少，活性保留较好，免疫原性大大降低。
1） N端氨基定点修饰
由于蛋白质、多肽中存在多个α-NH2 和ε-NH2基团，氨基的随机修饰可能导致药物活性的明显下降，这给蛋白质、多肽的修饰带来了障碍。目前我们采取对N端氨基定点修饰，特别是对于远离活性中心的 N端定点修饰可以有效地保持药物的原有生物活性。
2） 巯基定点修饰
结合基因工程技术或Mutagenesis等方法，将巯基或一些特异性基团引入到蛋白、多肽预设位点（如不影响活性的糖基化位点、抗原决定簇等）后，再进行对该基团的修饰，这样就可得到活性保留较高和免疫原性降低的定点修饰产物。
3） 羧基定点修饰
采用带酰肼活化基团的聚乙二醇衍生物对蛋白质、多肽进行羧基基团进行修饰，同样可以获得定点的修饰产物。
4）酶催化修饰
第三代的聚乙二醇化定点修饰技术，采用酶催化手段诱导聚乙二醇分子与蛋白质、多肽等分子上特定的位点进行定向修饰。此方法具有以下特点：1）不需要对原蛋白质、多肽进行结构改造，保持原化合物的理化特性不变；2）定点修饰；3）工艺简单，容易大规模化生产和质量控制。
